《细胞》:运动为何减肥壮骨?历时6年,哈佛科学家终于找到神秘激素鸢尾素的受体

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常言道,“生命在于运动。”

由于运动能把当当当我门 体内的白色脂肪变成米色脂肪,增加热量消耗,改善高脂饮食引起的代谢紊乱[1];运动还能提高学习能力,缓解阿尔兹海默病,防癌抗癌,甚至延长寿命。

现如今,当当当我门 更期待的却是“生命在于不动”。

我觉得当当当我门 我想要运动,而且运动带来的潜在好处,当当当我门 却一样都在想落下。好在科学家无缘无故在想最好的办法满足人类这一 不合理的需求。

就在上周,哈佛大学医学院Bruce Spiegelman教授团队长达6年的努力,往满足人类上述不合理需求的方向上,迈出了关键的一大步。

当当当我门 找到了运动作用于人体组织器官细胞的受体,终于打通了运动有益健康的信号通路。当当当我门 的这项重要研究成果刊登在顶级期刊《细胞》上[1]。

与Spiegelman教授团队研究领域相同的生物学家Maria Grano则表示,“由于当当当我门 能由此开发出本身 药物,给那些才能进行体育锻炼的人用,那就太棒了。”[2]

奇点糕想说的是,由于这能开发出那种药物,当当当我门 我想要运动的人也我想要。

Bruce Spiegelman

要说清楚Spiegelman教授团队研究的重要性,以及价值和意义,当当当我门 还得不会太遥远的1998年说起。

那一年,在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院由于任职16年的Spiegelman教授当时正在研究肥胖。当当当我门 团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了原先叫做PGC-1α的分子,这一 分子参与了棕色脂肪产热的调节[3]。

在如果 的10年中,Spiegelman团队研究做的不温不火,围绕PGC-1α也做了不少工作。其中,当当当我门 发现PGC-1α的表达受运动调节[4],增加肌肉中PGC-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱[5]。这就在运动和健康之间架起了桥梁。

不过,推动当当当我门 认知升级的重大事件无缘无故总出 在1509年。

当年4月9日,对全世界的胖纸们而言,是极具历史意义的一天。

那天,《新英格兰医学期刊》(NEJM)用3篇临床研究论文[6-8],颠覆了当当当我门 对成人体内棕色脂肪的认知。原先研究团队首次证实,成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪,而且这一 棕色脂肪在成人体内都在正常的生理功能。

这三篇研究论文,让全世界研究肥胖的科学家意识到,调动人体的棕色脂肪有由于由于代谢类疾病的治疗,对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不重大。

PET CT下的棕色脂肪

Spiegelman团队加快了研究的步伐。事先 近150年的研究积累,也让当当当我门 近水楼台先得月。

在2012年,Spiegelman团队否认,运动诱导产生的PGC-1α,会刺激细胞产生本身 叫做鸢尾素(irisin)的激素,鸢尾素作用于皮下脂肪,有有助于于白色脂肪转化成米色脂肪[9]。

这一 研究打开了研究运动与健康之间关系的大门。

好快,在如果 的研究中,科学家发现除了让脂肪米色化外,鸢尾素还被发现有保护神经[10]、增加皮质骨量[11]、减少骨丢失[12]等作用。

不过在那些样的运动能产生鸢尾素上,都前要说是众说纷纭,有支持耐力运动的,有说抗阻运动才行的,还有说耐力运动和抗阻运动都能产生鸢尾素的[13]。

但要说产生鸢尾素最有效的运动,恐怕还是寒战了,毕竟鸢尾素的这条信号通路,原先是我想要冷的发抖的事先 ,增加棕色脂肪的产热,保持体温[14]。在寒冷诱导脂肪米色化的过程中,除了交感神经,还有鸢尾素的作用!

既然鸢尾素的作用不出多,是都在打点鸢尾素就能当锻炼了?

遗憾的是,这一 想法非常天真,由于鸢尾素在血液中的的半衰期还才能1小时。

Spiegelman的团队明白,找到了鸢尾素,还都在终点,当当当我门 前要在细胞的表表皮层找到鸢尾素的受体。一旦找到了这一 受体,当当当我门 就都前要靶向这一 受体开发药物。

我觉得早在2012年发现鸢尾素时,Spiegelman就注意到,鸢尾素在不同的哺乳动物中角度保守,小鼠和人类的鸢尾素1150%删剪相同。作为对比,胰岛素、胰高血糖素和瘦素,在小鼠和人类间的一致性分别才能85%、90%和83%。

原先的角度一致性,一方面反映了鸢尾素角度保守的重要功能,被委托人面也让Spiegelman猜测,它的作用很由于是通过本身 细胞表表皮层受体介导的。事实我觉得如Spiegelman所想。

这次试验中,研究人员选折 了骨细胞作为实验对象。研究人员使用带标签的鸢尾素“钓”出了骨细胞中能和鸢尾素结合的蛋白,而且通过质谱等分析手段,选折 了鸢尾素的受体——整合素αV/β5。

如果 使用整合素抑制剂阻断鸢尾素作用的试验也证实了整合素αV/β5如果 鸢尾素的受体。而在脂肪细胞上,整合素抑制剂同样能阻止鸢尾素有有助于于脂肪米色化的作用,鸢尾素有有助于于脂肪细胞米色化的作用也是通过整合素实现的!

找到了鸢尾素的受体,Spiegelman计划在下一步优化出不同版本的鸢尾素及其抗体:“原先当当当我门 就都前要通过蛋白质疗法在体内操纵其效果。当当当我门 将研究其对骨骼、脂肪和神经系统的影响。”

编辑神叨叨

我觉得鸢尾素irisin这一 名字,来源于希腊神话中替众神向生灵传递消息的彩虹女神Iris,跟鸢尾这一 植物不出直接关系,只不过鸢尾长得比较像彩虹罢了。

参考文献:

[1]Kim H, Wrann C D, Jedrychowski M, et al. Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors[J]. Cell, 2018, 175(7): 1756-1768. e17.

[2]https://www.the-scientist.com/news-opinion/researchers-identify-irisins-receptor-in-bone-and-fat-65208

[3]Puigserver P, Wu Z, Park C W, et al. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis[J]. Cell, 1998, 92(6): 829-839.

[4]Handschin C, Spiegelman B M. The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease[J]. Nature, 1508, 454(7203): 463.

[5]Wenz T, Rossi S G, Rotundo R L, et al. Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1509: pnas. 0911570106.

[6]Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans.[J]. The New England Journal of Medicine, 1509, 3150(15): 11509-1517.

[7]Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al. Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men[J]. The New England Journal of Medicine, 1509, 3150(15): 11150-11508.

[8].Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults.[J]. The New England Journal of Medicine, 1509, 3150(15): 1518-1525.

[9]Boström P, Wu J, Jedrychowski M P, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J]. Nature, 2012, 481(7382): 463.

[10]Wrann C D, White J P, Salogiannnis J, et al. Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway[J]. Cell metabolism, 2013, 18(5): 649-659.

[11]Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, et al. The myokine irisin increases cortical bone mass[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(39): 12157-12162.

[12]Colaianni G, Mongelli T, Cuscito C, et al. Irisin prevents and restores bone loss and muscle atrophy in hind-limb suspended mice[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 2811.

[13]Buscemi S, Corleo D, Buscemi C, et al. Does iris (in) bring bad news or good news?[J]. Eating and Weight Disorders-Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity, 2018, 23(4): 431-442.

[14]Lee P, Linderman J D, Smith S, et al. Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans[J]. Cell metabolism, 2014, 19(2): 1502-1509.

本文作者 | 孔劭凡 & BioTalker